Наиболее трудный и трагичный период в жизни Ленинграда в годы Великой Отечественной войны продолжался с 8 сентября 1941 по 27 января 1944. В ходе Ленинградской битвы 1941—44 советские войска стойко и героически сдерживали противника на дальних, а затем и на ближних подступах к Ленинграду. 20 августа 1941 немецко-фашистских войска заняли г.Чудово, перерезав железную дорогу Ленинград — Москва. К 21 августа противник вышел к Красногвардейскому укреплённому району на юге, в тот же день финляндские войска захватили г.Кексгольм (ныне Приозёрск) на западном берегу Ладожского озера. С 22 августа начались бои на ораниенбаумском направлении. Немецко-фашистских войскам не удалось сходу ворваться в Ленинград, но фронт вплотную подошёл к городу в юго-западной его части. С прорывом противника 30 августа на станции Мга была перерезана последняя ж. д., соединявшая Ленинград со страной. 8 сентября 1941 противник захватил г.Шлиссельбург, полностью прекратилось сухопутное сообщение с Ленинградом.
Началась блокада города, сообщение которого со страной поддерживалось только воздушным путём и по Ладожскому озеру. К концу сентября фронт на юго-западных и южных подступах к Ленинграду стабилизировался. Он проходил на рубежах: Финский залив, Лигово, южные склоны Пулковских высот, подступы к Колпино, берег Невы от Ивановского до Шлиссельбурга. На юго-западе фронт находился в 6 км от «Кировского завода», в районе Дачного. Передний край обороны советских войск проходил по территории современных Красносельского района, Кировского района, Московского района. На северо-западе и северо-востоке линия фронта стабилизировалась в сентября 1941 на линии старой советско-финляндской границы.
В блокированном городе (с пригородами), хотя эвакуация и продолжалась, осталось 2 млн. 887 тыс. мирных жителей, в том числе около 400 тыс. детей. Запасы продовольствия и топлива были крайне ограничены (на 1—2 месяца). С 4 сентября противник, стремясь осуществить планы уничтожения Ленинграда, начал артобстрелы Ленинграда, с 8 сентября — массированные налёты авиации. В конце августа в город прибыла комиссия ЦК ВКП(б) и ГКО, рассмотревшая неотложные вопросы укрепления его обороны, эвакуации предприятий и населения, снабжения. 30 августа ГКО передал Военному совету Ленинградского фронта все функции, связанные с организацией отпора врагу.
В конце сентября 1941 ГКО разрешил Военному совету Ленинградского фронта самостоятельно определять объём и характер производства основных видов оборонной продукции в Ленинграде. Горком ВКП(б) занялся размещением заказов по заводам, контролировал их выполнение, с октября непосредственно руководил работой всей промышленности Ленинграда. Тяжёлый героический труд ленинградцев и чёткая организация работы промышленности позволили наладить в городе выпуск оборонной продукции. Во втором полугодии 1941 (с начала войны до 14 декабря) заводы Ленинграда изготовили 318 самолётов, 713 танков, 480 бронемашин, 6 бронепоездов и 52 бронеплощадки, свыше 3 тыс. артиллерийских орудий, около 10 тыс. миномётов, свыше 3 млн. снарядов и мин, было достроено 84 корабля разных классов и переоборудовано 186.
По «Дороге жизни» через Ладожское озеро осуществлялась эвакуация населения и промышленного оборудования, доставка в Ленинграде продовольствия, топлива, боеприпасов, вооружения и людских пополнений для войск. Нарушение устойчивого сообщения со страной, прекращение регулярного подвоза топлива, сырья и продовольствия катастрофически отразились на жизни города. В декабре 1941 Ленинград получил электроэнергии почти в 7 раз меньше, чем в июле. Перестало работать большинство заводов, прекратились движение троллейбусов и трамваев, подача электроэнергии в жилые дома. В январе 1942 из-за сильных морозов вышли из строя центральное отопление, водопроводная и канализационной сети. Жители ходили за водой на Неву, Фонтанку, на другие речки и каналы. В жилых домах были установлены временные печки. Был организован разбор деревянных зданий на топливо.
С осени 1941 в Ленинграде начался голод, от которого в декабре умерло 53 тыс. человек За январь — февраль 1942 погибло от голода около 200 тыс. ленинградцев партийные и советские органы принимали меры для того, чтобы облегчить условия жизни ленинградцев. Наиболее ослабленные люди направлялись в больницы, создавались стационары для больных дистрофией, в домах устанавливались кипятильники, детей помещали в детские дома и ясли. Комсомольские организации создавали специальные комсомольско-молодёжные бытовые отряды, которые оказали помощь тысячам больных, истощённых и обессилевших от голода людей.
Зимой 1941—42 было законсервировано около 270 фабрик и заводов. Из 68 ведущих предприятий оборонной, судостроительной и машиностроительной промышленности в январе 1942 действовали не в полную мощность лишь 18. Шёл ремонт танков и вооружения. В январе — марте было изготовлено около 58 тыс. снарядов и мин, свыше 82 тыс. взрывателей, свыше 160 тыс. ручных гранат.
Ленинградцы самоотверженно преодолевали последствия блокадной зимы. В конце марта — начале апреля 1942 они выполнили огромную работу по санитарной очистке города. Весной 1942 началась навигация на Ладожском озере. Водные перевозки стали основным средством преодоления последствий блокадной зимы и возрождения городского хозяйства. В июне вступил в строй Ладожский трубопровод, проложенный по дну Ладожского озера для подачи горючего в Ленинград, затем через 2 месяца по подводному кабелю город получил энергию Волховской ГЭС.
Постановлением Военного совета Ленинградского фронта (5 июля 1942) «О необходимых мероприятиях по городу Ленинграду» наметило пути развития промышленности Ленинграда и городского хозяйства. В военную промышленность направлялись рабочие с законсервированных заводов, из лёгкой и местной промышленности, коммунального хозяйства, служащие из управленческого аппарата, мобилизовывалось незанятое в общественном производстве население. Почти 75% всех рабочих составили женщины. К концу 1942 работа промышленных предприятий заметно активизировалась. С осени выпускались танки, артиллерийские орудия, миномёты, пулемёты, автоматы, снаряды, мины — около 100 видов оборонной продукции. В декабре началось подключение к электросети жилых домов. В возрождении хозяйственной жизни Ленинграда оказывала помощь вся страна.
В январе 1943 блокада Ленинграда была прорвана советскими войсками, вдоль южного берега Ладожского озера была сооружена ж. д. через Шлиссельбург — «Дорога победы». Восстановление ж.-д. связи со страной, улучшение снабжения Ленинграда топливом и электроэнергией, а населения продовольствием позволили шире развернуть работу городской промышленности. Весной задание ГКО получили 15 ведущих заводов, задания наркоматов — 12. В июле 1943 в Ленинграде уже действовали 212 предприятий союзного и республиканского подчинения, выпускавших свыше 400 видов оборонной продукции. К концу 1943 в Ленинграде осталось около 620 тыс. человек, из которых 80% работали. Почти все жилые и общественные здания получили электроэнергию, были обеспечены водопроводом и канализацией.
В результате Красносельско-Ропшинской операции 1944 в январе — феврале блокада с Ленинграда была снята полностью. В честь полного снятия блокады был произведён в Ленинграде салют 27 января 1944.
За время блокады враг причинил Ленинграду огромный ущерб. В частности, из строя было выведено 840 зданий промышленных предприятий, повреждено около 5 млн. м2 жилой площади (в том числе 2,8 млн. м2 разрушено полностью), 500 школ, 170 лечебных учреждений. В результате разрушений и эвакуации предприятий в Ленинграде осталось лишь 25% оборудования, которым промышленность Ленинграда располагала до войны. Огромный ущерб был нанесён ценнейшим памятникам истории и культуры — Эрмитажу, Русскому музею, Инженерному замку, дворцовым ансамблям пригородов.
За время блокады в Ленинграде, только по официальным учтённым данным, умерло от голода 641 тыс. жителей (по подсчётам историков — не менее 800 тыс.), погибло от бомбёжек и обстрелов около 17 тыс. человек и около 34 тыс. было ранено.
